Статьи для специалистов
Прогнозирование и профилактика онкотрансформации шейки матки с учетом метилирования генов-супрессоров опухолевого роста. Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология № 1, 2011

И. С. Сидорова, А. Л. Унанян, В. И. Киселев, Д. В. Залетаев, И. П. Евтина.

Один из актуальных вопросов современной гинекологии — патологические процессы шейки матки. Нередко они возникают в репродуктивном возрасте и трансформируются в злокачественные заболевания. Рак шейки матки (РШМ) составляет 16% от общего числа злокачественных опухолей репродуктивных органов женщин и занимает третье место в общей структуре онкологической заболеваемости. Отмечается рост заболеваемости РШМ среди молодых женщин до 40 лет. Несмотря на скрининговые программы, более 40% случаев заболевания диагностируется на запущенных стадиях. В этой связи реальная профилактика рака шейки матки — своевременное выявление и лечение предраковых заболеваний.

Кольпоскопическое исследование является базовым методом, определяющим диагностику, а затем тактику лечения заболевания и ведения пациентов с патологическими процессами шейки матки. Однако, несмотря на высокую чувствительность (80-83%) и специфичность метода (64-87%), кольпоскопия не заменяет цитологическое и гистологическое исследования, а лишь дополняет их.

Основной метод скрининга — цитологическая диагностика, но его информативность недостаточно высока . В клинической практике все большее применение находит жидкостная цитология (ThinPrep-тест). По сравнению с традиционным цитологическим исследованием, ThinPrep-тест является более чувствительным (при идентичной специфичности), но экономически не оправдан.

Метод качественной диагностики ДНК папилломавирусной инфекции (ВПЧ) является высокочувствительным и информативным, но не позволяет прогнозировать течение инфекции, которая в некоторых случаях элиминируется без лечения и не коррелирует с цервикальной неоплазией. Кроме того, в связи с возможной амплификацией слишком малых количеств вирусной ДНК отмечается большое количество ложнопозитивных результатов.

Наибольшей прогностической значимостью обладает количественный метод определения вирусной нагрузки — метод полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ) и метод Digene Hibrid Captur System II («двойной генной ловушки»), позволяющий прогнозировать элиминацию ВПЧ или прогрессирование инфекции до развития дисплазии.

Необходимо отметить, что кольпоскопический, цитологический и гистологические методы исследования позволяют диагностировать уже существующие патологические изменения шейки матки, в связи с чем необходим дальнейший поиск прогностических маркеров, позволяющих определить вероятность злокачественной трансформации на максимально раннем этапе канцерогенеза, еще до фенотипических проявлений.

Одним из важных событий, необходимых для развития опухолевого роста, являются эпигенетические нарушения — инактивация генов-супрессоров опухолевого роста. С помощью анализа статуса метилирования промоутеров генов можно облегчить раннюю диагностику рака, предсказать динамику развития заболевания и дать прогноз относительно лечения.

Комплексная оценка клинических особенностей патологических процессов шейки матки в совокупности с выявлением метилирования генов-супрессоров опухолевого роста позволит прогнозировать возникновение онкопатологии шейки матки и выработать наиболее оптимальный способ профилактики и лечения.

Все это определило актуальность и цель нашего исследования, которое проводилось на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова с 2007 по 2010 год.

Материалы и методы. Нами обследовано 127 пациенток репродуктивного возраста с различной цервикальной патологией. В зависимости от морфологической верификации женщины были разделены на 4 группы: I группа — фоновые процессы (42), II группа — легкая степень дисплазии CIN I (33), III группа — умеренная степень CIN II (27) и IV группа — тяжелая степень CIN III (25). Средний возраст составил 32,7±0,7 лет, без достоверных различий по группам.

На первом этапе проводилась расширенная кольпоскопия, цитологическое исследование мазков. При выявлении ВПЧ высокого онкогенного риска методом ПЦР определялась вирусная нагрузка методом гибридного захвата (Digene-тест). Если показатель вирусной нагрузки находился в пределах клинически значимых величин (> 105 геномов/мл), независимо от кольпоскопической картины проводилось морфологическое исследование биопсийного материала. Геномную ДНК выделяли методом фенолхлороформной экстракции, определение метилирования генов-супрессоров опухолевого роста MLH1, HIC1, MGMT проводили методом метилчувствительной ПЦР (МЧ-ПЦР).

Полученные результаты были обработаны методом вариационной статистики. Статистически значимыми считались отличия при р < 0,05 (95-процентный уровень значимости) и при р < 0,01 (99-процентный уровень значимости). Связь между изучаемыми показателями оценивалась по результатам корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Пирсона или Спирмена и последующим установлением его значимости по критерию t. Используя метод бинарной логистической регрессии, мы получили сводное регрессионное уравнение, позволяющее рассчитать риск развития CIN III p=1/(1+e-z), где z=b1X1+b2Х2 + ...+ bnXn+a (X — значения независимых переменных, b — коэффициенты, расчет которых является задачей бинарной логистической регрессии, а — некоторая константа).

На основании выявленных прогностических факторов определялась тактика ведения пациенток. Если при решении сводного регрессионного уравнения получали значение p < 0,5, тактика ведения больных при фоновых заболеваниях и CIN I была консервативно-выжидательной. Если значение p > 0,5, тактика ведения была более активной — проводилась радиоволновая эксцизия или конизация шейки матки в комплексе с противовирусной терапией. Лечение производилось амбулаторно, под местной интрацервикальной анестезией 10-процентным лидокаином. Пациентки с CIN II и CIN III были направлены в стационар.

Ключевые слова: рак шейки матки, кольпоскопия, метилирование, Промисан.

Просмотреть и скачать публикацию (файл в формате PDF, 1,96 МБ).